CODONE F198S

GERSTMANN STRAUSSLER SCHEINKER

Questa mutazione fu scoperta in una famiglia dell'Indiana, conosciuta come "Indiana kindred" (IK), probabilmente la famiglia GSS più accuratamente studiata oltre alla famiglia GSS austriaca originale. La stessa mutazione è stata trovata in un'altra famiglia non correlata. I pazienti che ospitano una mutazione del codone 198 sono omozigoti o eterozigoti rispetto a Val nel codone 129. Il ruolo esatto di questa mutazione non è chiaro in quanto si trova al di fuori della sequenza che codifica per il peptide 11 kDa PrP, che si deposita nei cervelli colpiti.

L'IK è caratterizzato da una miscela di segni piramidali e cerebellari, demenza, disartria e goffaggine progressiva e difficoltà nel camminare. Contrariamente ad altre famiglie GSS, IK mostra importanti caratteristiche parkinsoniane, in particolare "faccia mascherata", bradicinesia e rigidità della ruota dentata, ma i tremori non vengono rilevati facilmente. Alterazioni caratteristiche dei movimenti oculari saccadici possono essere rilevate prima che compaiano altri segni e sintomi e sia stato notato anche il nistagmo opto cinetico. Sono stati osservati disturbi del sonno. La malattia inizia tra i 40 e i 70 anni e nei pazienti omozigoti per 129Val Val l'insorgenza è di circa 10 anni prima rispetto ai pazienti eterozigoti con 129Valina Metionina. La malattia dura in media 5 anni (da 2 a 12 anni) ma è anche possibile un decorso accelerato di 1-2 anni. L'esame neuropatologico ha rivelato cambiamenti altrimenti tipici della GSS. Placche di PrPamiloide sono state osservate nella materia grigia di neocorteccia, cervelletto, mesencefalo, e midollo.

Le placche erano anche visibili nello striato, nell'amigdala, nell'ipotalamo e nel talamo; sono stati coinvolti tutti i nuclei tranne quello anteriore. Alcune placche erano neuritiche. Nei neuriti IK attorno alle placche conteneva NFT composta, non diversamente da quelle della malattia di Alzheimer, di MAP-τ iper-fosforilata. Quei neuriti erano anche immunoreattivi per τ, sinaptici in e β-APP. Cambiamenti spongiformi erano occasionalmente visibili attorno alle placche. Ghetti et al. ha fornito dati morfo metrici sul numero di placche nell'IK: 15,9 placche / mm2 per l'intero spessore della corteccia cerebrale nel giro para-ippocampale, 11,5 / mm2 per la corteccia insulare e 10,6 / mm2 per il giro frontale superiore. È da notare che le placche PrP erano anche immunoreattive per l'Ab. Sia PrP che Ab erano core PrP misti o circondati da Ab. Gli anticorpi sollevati contro diversi segmenti di peptidi PrP hanno aiutato a risolvere la questione della composizione della placca. Tagliavini et al. ha mostrato che le placche sono composte da due specie di PrP, 7 e 11 kDa, che coprono i residui di PrP 81–150 e 58–150 di nuovo. Al contrario, la PrP non fibrillare (preamiloide) è immuno marcata con anticorpi aumentati contro i residui 23–40 e 220–231. Gli addominali sollevati contro il peptide PrP 58–71 hanno colorato più placche rispetto a GSS 102Leu. Mentre in GSS 102Leu Abs si è alzato contro i residui di PrP 95-108 nuclei di placca colorati, in IK questi Abs hanno macchiato le periferie delle placche ma i nuclei sono stati raramente macchiati. Gli addominali sollevati contro i res-id di PrP 23–40 (N-terminus) e 220–231 (C-terminus) hanno macchiato le periferie delle placche come strutture a forma di anello. Come in altre placche PrP, gli astrociti penetrano nel perimetro delle placche.